多发性骨髓瘤周围神经病变研究进展

范玉芳;郑翠苹;吴圣豪

【摘 要】多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种常见的浆细胞恶性增殖性疾病,随着硼替佐米和沙利度胺的应用,周围神经病变(peripheral neuropathy,PN)日渐成为一个新的挑战。目前,MM 治疗相关性 PN 发生率约为37%~83%,但发病机制仍不十分明确,主要累及感觉神经,由远到近呈袜套样分布。治疗包括中断药物,调整药物剂量,还可通过改变给药方式来缓解症状。我们回顾分析了新型抗骨髓瘤药物治疗相关性 PN 的发病率、发病机制、临床表现、危险因素、诊断及治疗。 【期刊名称】《临床荟萃》 【年(卷),期】2015(000)006 【总页数】5页(P710-714)

【关键词】多发性骨髓瘤;周围神经系统疾病;硼替佐米;沙利度胺 【作 者】范玉芳;郑翠苹;吴圣豪

【作者单位】温州市中心医院 温州医科大学定理临床学院 血液科，浙江 温州 325000;温州市中心医院 温州医科大学定理临床学院 血液科，浙江 温州 325000;温州市中心医院 温州医科大学定理临床学院 血液科，浙江 温州 325000 【正文语种】中 文 【中图分类】R733.3

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种常见的浆细胞克隆性恶性增殖性疾病，多好发于老年患者，约占血液恶性肿瘤的10%，在美国发病率为3/10万人，

已经超过白血病，仅次于淋巴瘤而居血液恶性肿瘤的第2位，其自然病程为0.5～1年，是不可治愈疾病[1-2]。目前，临床上对于治疗MM有多种方法，包括大剂量化疗+骨髓移植或外周血干细胞移植、马法兰+皮质激素、α2干扰素、长春新碱、环磷酰胺等[3]。随着新近出现的靶向药物如硼替佐米和沙利度胺等的应用，MM的完全缓解率(complete response，CR)、总生存期(overall survival，OS)等获得了明显提升，许多Ⅱ期和Ⅲ期试验都肯定了这些药物尤其是联合方案在提升CR中的作用，在复发及初诊MM中，这些新的药物已成为抗骨髓瘤治疗的基石。然而，随着硼替佐米和沙利度胺的应用，医源性的神经毒性成为了发生周围神经病变(peripheral neuropathy，PN)的主要原因。在很长一段时间内，PN被认为主要继发于浆细胞本身，部分患者因首发表现为神经病变故误诊率较高，有文献报道MM临床误诊漏诊率高达54.0%～69.1%[4-5]。因此，对治疗中出现的PN进行及早干预和有效控制可以减少此并发症的发生率和严重度。

由于治疗时间、累积剂量以及剂量强度等的不同，MM治疗相关性PN发生率约为37%～83%。硼替佐米引起的PN(bortezomib induced peripheral

neuropathy，BIPN)发生在I期试验中，而在SUMMIT和CREST的Ⅱ期试验中，这些数据得到了证实，APEX的Ⅲ期试验评估了在SUMMIT/CREST试验中硼替佐米治疗后出现PN的频率、特点和可逆性[6]。这两项试验的汇集分析显示有35%的患者出现PN，其中使用1.3 mg/m2硼替佐米的患者占37%，而使用1.0 mg/m2的占21%，1/2级和3级、4级的PN发生率分别为22%、13%、0.4%，12%的患者需要减少剂量，5%的患者必须终止治疗。沙利度胺是在10年前被引进用于治疗MM的，此后成为复发及难治性MM的主要治疗药物。沙利度胺导致的PN(thalidomide-induced，TIPN)的发生率为25%～83%，由于其电生理和临床评估的标准不同以及随访时间和队列人群的差异而波动范围较大，其中，15%的患者不得不中断治疗。当沙利度胺剂量超过150 mg时，患者发生PN的概率

和风险大大增加[7]。一些学者认为TIPN发生风险与累积剂量有关，但只有总剂量达到相对高的状态(>20 g)才会发生[8]。尽管沙利度胺使用剂量在< 20 g时发生PN的风险很低，但随着剂量的增加，PN发生率也明显增加。由此可见，PN的发生可能与沙利度胺的累积剂量、剂量强度和治疗持续时间有关，但是目前为止仍然存在争议。

蛋白酶体抑制剂主要抑制26S蛋白，破坏蛋白的调节，防止泛素化蛋白的蛋白酶体降解，通过中断各种细胞信号转导途径起作用，导致细胞周期停滞、细胞凋亡、血管生长受抑[9]。硼替佐米引起的PN可能包含以下机制：线粒体和内皮网损伤、神经细胞凋亡、神经营养因子失调、自身免疫因子和炎症反应、神经细胞血管供应损伤等。而免疫调节剂沙利度胺在治疗MM中起着多重作用，包括抑制血管生成、诱导细胞凋亡、增加自然杀伤细胞和T细胞数量、抗增殖及抑制细胞因子分泌等。但其导致PN的机制目前尚不十分清楚。可能与以下机制有关：沙利度胺可能影响背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)，导致神经元变性[10]；抗血管生成作用导致的神经血供减少；对后跟神经节神经元的直接毒性作用；对核因子κB(NF-κB)作用而产生的神经营养因子活性紊乱。另外引起PN的还有长春碱类、铂类、紫衫醇类等化疗药物。长春新碱引起的神经病理性疼痛中胶质细胞活化，这提示中枢敏化是疼痛的产生机制之一。其作用可能与胶质细胞释放炎性因子白细胞介素1β(IL-1β)增加及脊髓背角胶质细胞源性神经营养因子(glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF)减少有关。铂类药物在周围神经浓度高， 可激活细胞周期蛋白D1和细胞内的信号转导通路的有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的蛋白质， 引起细胞周期的开始和代偿激活的神经元细胞凋亡。而紫杉醇所致PN的机制可能与其结合轴突微管蛋白使得轴浆输送受损有关[11]。

BIPN主要累及感觉神经末梢轴突，症状通常是对称的，呈袖套样分布，患者最早感觉对称性的足趾或足麻木或无力，以后逐渐向上发展，当症状发展到小腿上部的

时候，同时手也开始出现症状，可以出现肌肉萎缩。体格检查可以发现四肢远端的无力和萎缩，远端反射减低或消失，四肢手袜套样感觉减退。位于指尖和脚趾的神经性疼痛是硼替佐米诱导PN的主要症状，且性质可能由轻微转为严重，患者感觉异常可能有烧灼感、刺痛感、休克、冷觉和热觉等，感觉麻木、感觉缺失甚至共济失调[12]。运动神经病变并不常见，但多和感觉神经病变分布一致，有远端手脚无力(足下垂或手无法系纽扣)[12-13]。某些BIPN患者神经症状可能会持续几个月，甚至影响其生活质量。但多数情况下，硼替佐米诱导的PN是轻度或中度的；其3级的发生率约为13%，4级的发生率小于1%[14]。除上述感觉和运动神经障碍外，自主神经病变也有发生，常见有尿潴留、麻痹性肠梗阻、直立性低血压及心律失常等。多数BIPN呈剂量依赖性，减量或者停药可以使患者症状得到稳定或改善。硼替佐米的重复使用与PN的严重程度无相关性，这就意味着暴露于硼替佐米的时间延长并不会增加其致PN的毒性。

沙利度胺的累积剂量和持续时间是引起TIPN的两个至关重要的因素，尤其是治疗持续达6个月时PN发生率明显增加[15]。最近的一项关于老年人和(或)非移植患者的荟萃分析强调：接受美法仑+泼尼松+沙利度胺(MPT)方案相比单独使用MP的患者发生PN的风险增加[16]。沙利度胺引起的神经损害可能是永久性的，而且其症状可能发生在停药后。沙利度胺主要累及感觉神经，是一个时间依赖性的轴索神经病变，典型表现为刺痛或远端感觉异常累及脚或手时出现的疼痛，甚至出现下肢感觉丧失。运动改变后可出现肌肉无力，但更常见的是震颤，由于在最初阶段几乎不影响日常行为而不易被察觉。而其自主神经病变可有便秘、阳痿及心动过缓等，后者需与沙利度胺引起的甲状腺功能减退(一种罕见却被认可的非血液学毒副作用)相鉴别[17]。

众所周知，在几十年前，我们就知道蛋白血症与PN的症状和体征相关，但是通过对未治疗的MM的临床表现和神经电生理评估发现，有11%～13%的患者被发现

本身就存在PN，在新近诊断的MM患者中，通过详细的临床神经学检查，发现有19%的患者有轻微的感觉神经病变。VISTAⅢ期研究以硼替佐米为基础的联合方案治疗MM，经多因素分析后发现神经系统病变是任何PN的唯一的危险因素，而年龄、糖尿病、肥胖和肌酐清除率并不影响BIPN的整体发生率[18]。在硼替佐米Ⅱ期和Ⅲ期研究中，PN总发生率并没有增加，但治疗后出现较高的神经毒性与先前存在PN治疗后发生更严重神经毒性报告基本一致。也有报道提示糖尿病、维生素缺乏、酒精滥用、病毒感染等可加重PN[19]，但始终没有确切证据证明年龄是引起BIPN的诱因。而关于引起TIPN的相关因素的报道结果也有分歧，在一项关于难治/复发性MM研究中，性别、年龄及先前的治疗根本无法预测TIPN，但是Barlogie等[20]报道提示年龄>65岁患者比年龄<65岁患者具有更高的TIPN发生率。此外，沙利度胺会引起血糖紊乱，导致糖尿病的发生，而糖尿病极易引起神经病变，两者密不可分。

目前MM患者PN诊断并没有明确的标准，主要依靠临床评估和神经电生理检查。自我意识是治疗相关性PN早期发现的基础，故对PN快速及适当进行干预起着至关重要的作用。然而，在治疗前和治疗中，症状和临床表现的常规临床评估对掌握临床变化至关重要，因此需制定一套可靠、真实、易于实施的方法来对PN进行筛选和分级。例如国际癌症组织共用毒性标准(NCI-CTC标准)(表1)，癌症治疗相关神经毒性功能评估量表[Functional Assessment of Cancer Therapy neurotoxicity (Ntx-FACT/GOG) subscale]及神经毒性评定工具表

(Neurotoxicity Assessment Tool)(表2)，均为当前的评估标准。这些标准虽然在某些方面还有一些欠缺，但是它们为神经毒性评分提供了统一的方向。例如，在目前的问卷调查表中，通常不包括详细的神经性疼痛评分，同样，由CTC定义的轻度或中度感觉异常在患者角度会变得混乱，除了症状评估，还推荐定期和集中地进行临床检查，包括感觉评估(触觉、痛觉、温度、振动、本体感觉)、远端肌肉强度、

踝反射和血压监测。目前，最理想的评估神经毒性的分级量表就是神经病变评分表(total neuropathy score TNS)，它既包括疼痛程度又包括电生理检查的分级量表，对PN的进展有较强的灵敏度，此外，神经传导研究(nerve conduction studies NCS)的附加价值和针极肌电图详细的临床检测，对MM治疗相关性周围神经病变的观察和随访研究仍存在争议。很显然，NCS可以将PN与非神经系统病变区别开来，对相关神经结构提供有用的信息，如存在轴突变性或(很少)脱髓鞘以及神经损害严重程度。

BIPN一般发生在硼替佐米治疗MM的第1个周期，在第5个周期左右达到平台，之后不再发展，而在减量或停药后，通常约3个月左右1/2级患者症状可以得到改善、稳定甚至完全消退。但TIPN与其不同，更有可能发生在高累积剂量下，如果不及时停止使用，PN症状经常会恶化且不可逆。一旦出现PN，不管是何种药物引起，大多数方法都是靠减少药物用量、调整剂量或者延长化疗期以及使用营养神经药物来缓解症状，但效果均不太理想[21]。

6.1 阿米福汀 研究发现，硼替佐米+地塞米松+阿米福汀与硼替佐米+地塞米松治疗MM，两组PN发生率差异无统计学意义，由于样本量过小，阿米福汀在预防硼替佐米所致PN中起的作用目前尚存在争议，但阿米福汀不良反应低，耐受性好，故有待进一步临床研究[22]。

6.2 维生素 临床常用的弥可保(维生素B12)和呋喃硫胺片(维生素B1)对治疗PN起着一定作用，但疗效欠佳。高剂量吡哆醇(维生素B6)和维生素C对人体有害，维生素B6会导致患者额外的感觉神经病变，同时导致肾功能损害，且与低蛋白饮食有关。维生素C已被认为会干扰硼替佐米的新陈代谢，并且取消硼替佐米介导的蛋白酶体抑制作用，因此，应避免其与硼替佐米共同使用。

6.3 还原型谷胱甘肽 还原型谷胱甘肽含有巯基，能激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质的代谢，从而影响细胞代谢，其含有的巯基能与氧自由基结合，促使氧自由

基排泄增加，减轻神经毒性作用。此外，还原型谷胱甘肽对骨髓、心脏、肝、肾等都具有保护作用，且对大多数化疗药物的疗效无明显影响[23]。

6.4 普瑞巴林 普瑞巴林为钙通道Ca28配体，是一种新型氨基丁酸(GABA)受体激动剂，普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物。最近研究表明普瑞巴林能改变GABA代谢，阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，减少钙离子内流，随之减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，从而有效控制神经性疼痛[24]。

6.5 胸腺法新 胸腺法新是胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，具有多种生物学活性，在机体免疫应答、神经内分泌调节和基因表达中起着重要作用。前胸腺素α具有抑制神经坏死的作用，在临床具有治疗中风的可能[25-27]。 李琦等[28]研究表明32例肿瘤患者化疗中出现神经系统毒副反应后加用胸腺法新，结果18例患者(56.3%)神经毒性下降1～2级， 但胸腺法新有效率偏低，也许与其他药物如钙镁合剂、神经生长因子、谷胱甘肽、卡马西平、EPO等合用将进一步提高其有效率，使患者获得更大的受益[29-31]。

6.6 减少药物剂量及改变方案 TIPN的发生有剂量依赖性，在150 mg/d剂量下，PN的进展明显中断。而Moreau等[32]观察皮下和静脉注射1.3 mg/m2硼替佐米的两组MM患者，发现两组总缓解率相同，但PN发生率前者明显低于后者；另有资料显示来那度胺(第二代沙利度胺类似物)的使用并没有造成实质性的神经损害，且其抗骨髓瘤疗效与沙利度胺类似，但其价格昂贵，有骨髓抑制、深静脉血栓形成以及增加第二肿瘤发生的风险，且对造血干细胞有累积毒性，因此，如使用含来那度胺的方案进行诱导治疗，一般推荐3～4疗程即需进行自体造血干细胞移植[2]。

6.7 其他 抗氧化剂如维生素E、α-硫辛酸，静脉注射丙种球蛋白以及谷氨酰胺和乙酰左旋肉碱，三环类抗抑郁药，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，卡马西

平，和阿片类镇痛药等对神经性疼痛均有一定疗效。且这些药物的疗效是以病例报告，个人经验，或糖尿病神经性疼痛、带状疱疹后神经痛等其他适应证为基础的，但是在TIPN和BIPN方面还没有进行过相关研究。利多卡因或含薄荷镇痛膏可以暂时缓解局部应用硼替佐米引起的神经性疼痛，而其他的化合物，如辣椒素可能是有害的，应小心使用。简单的润肤剂，如可可脂是无毒的，可能有助于缓解症状。 除了药物治疗，推荐患者可以从外部获取帮助，来提高他们的生活质量，避免进一步的伤害。如患者穿宽松的鞋和袜子；行走以保持足部血液循环；保持足趾不被压迫；冷水泡脚，按摩足部缓解暂时性的疼痛。总而言之，患者需尽力做到以下几点：①在硼替佐米或沙利度胺治疗前进行全面的神经系统检查，尤其是之前已接受过长春新碱或顺铂等可能引起神经毒性药物的患者；②对于那些初发或是原有神经病变加重的患者需严格按照相关治疗规定，不能自行减量或停药；③每周定制一个管理时间表，尤其适用于那些使用硼替佐米、沙利度胺及地塞米松联合用药的患者。这样，BIPN和TIPN的发病率和管理将会变得更加完善。

目前骨髓瘤的治疗进展已经发生了实质性的改变，随着蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺等出现，骨髓瘤患者的无进展存活率和总生存率都得到了明显提升。药物引起的神经毒性，更准确的说，是硼替佐米和沙利度胺引起的PN，是目前MM药物管理所面临的主要挑战之一，虽然无法避免，但我们可以通过早期对MM患者进行神经系统评估和监测、调整剂量、中断药物，改变药物使用方法(皮下或静脉给药)或使用不含硼的蛋白酶体抑制剂以及使用来那度胺等二代免疫调节剂来控制神经毒性的发展。

总之，大量临床数据以及近几年的实践经验表明，沙利度胺和硼替佐米在使用适当剂量以及联合治疗方案基础上，获得了很大的临床效益。然而，对周围神经病变的管理依然是改善患者预后的一个屏障，有待今后进一步研究。

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