白介素-8与冠心病

２０１１年８月第６卷第２４期Ｃｈｉｎａ　Ｐｒａｃ　Ｍｅｄ，Ａｕｇ　２０１１，Ｖｏｌ　，Ｎ０型　・２４１・　ｌ　２　３　４　１Ｊ　１ｊ　１●　１』　Ｋｒｏｎｂｏｒｇ　Ｊ，Ｊｏｈｎｓｅｎ　ＳＨ，Ｎｊ￣ｌｓｔａｄ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｉｎｓｕｌｉｎ：ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎｄ　［３５］　Ｖｉｋ　Ａ，Ｍａｔｈｉｅｓｅｎ　ＥＢ，Ｊｏｈｎｓｅｎ　ＳＨ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｕｍ　ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，　ｉｎｓｕｌｉｎ：ｇｌｕｃｏｓｅ　ｒａｔｉｏｓ　ａｓ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ　ｏｆ　ｃａｒｏｔｉｄ　ｐｌａｑｕｅ　ｇｒｏｗｔｈ：ａ　ｓＲＡＮＫＬ　ａｎｄ　ｃａｒｏｔｉｄ　ｐｌａｑｕｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎ　ａ　ｇｅｎｅｒａｌ　ｐｏｐ—　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ　７　ｙｅａｒ　ｆｏｌｌｏｗ・ｕｐ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔｒａｍｓ０　Ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏ‘　ｕｌａｔｉｏｎ－ｔｈｅ　Ｔｒｏｍｓ￣ｓｔｕｄｙ．Ｊ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｈａｅｍｏｓｔ，２０１０，８（５）：　ｇｉａ，２００７，５０（８）：１６０７—１６１４．　８９８－９０５．　Ｓｕｍｉｄａ　Ｙ，Ｎａｋａｙａｍａ　Ｍ，Ｎａｇａｔａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｒｏｔｉｄ　ａｒｔｅｒｙ　ｃａｌｃｉｉｆｃａ—　［３６］　Ｎｙｑｕｉｓｔ　ＰＡ，Ｗｉｎｋｌｅｒ　ＣＡ，ＭｃＫｅｎｚｉｅ　ＬＭ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｔｈｅｍｓｃｌｅｍｓｉｓ　ａｔ　ｔｈｅ　ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｉｎ　ｍｏｎｏｃｙｔｅ　ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ・－１　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅ－　ｗｉｔｈ　ｅｎｄ—ｓｔａｇｅ　ｒｅｎａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎ　Ｎｅｐｈｒｏ１．２０１０，７３（５）：　ｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔ　ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｔｏ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃａｒｏｔｉｄ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏ－　３６０－３６９．　ｓｉ８．Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，２００９，２８（２）：１２４－１３０．　Ｈｅｒｒｍａｎｎ　Ｊ．Ｍａｎｎｈｅｉｍ　Ｄ，Ｗｏｈｌｅｒｔ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｌｉｐｏ－　［３７］　Ｋｕｅｈａｒｓｋａ—Ｎｅｗｔｏｎ　ＡＭ，Ｍｏｎｄａ　ＫＬ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ　Ｓ，ｅｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ　Ａ（２）ｉｎ　ｃａｒｏｔｉｄ　ａｒｔｅｒｙ　ｐｌａｑｕｅｓ　ａＩ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｗｉｔｈ　ａｔｈｅｒｏ－　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｌｏｎｇ・ｔｅｒｍ　ｃａｒｄｉａｃ　ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｅｕｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，２００９，３０（２３）：　ｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｐｌａｑｕｅ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　Ｒｉｓｋ　ｉｎ　Ｃｏｍｍｕｎｉ—　２９３０－８．　ｔｉｅｓ（ＡＲＩＣ）Ｓｔｕｄｙ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｍｓｉｓ，２０１１，２１６（１）：１５１—１５６．　Ｒｕｂｉｎ　ＭＲ，Ｒｕｎｄｅｋ　Ｔ，ＭｃＭａｈｏｎ　ＤＪ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｒｏｔｉｄ　ａｒｔｅｒｙ　ｐｌａｑｕｅ　［３８］何颖蕾，金笑平，朱敏，等．ＡＬＯＸＳＡＰ基因ＳＧ１３Ｓ１１４Ａ／Ｔ多态　ｈｔｉｃｋｎｅｓｓ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｓｅｒｕｍ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｌｅｖｅｌｓ：ｔｈｅ　性与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性．中华医学遗传学　Ｎｏｒｔｈｅｍ　Ｍａｎｈａｔｔａｎ　ｓｔｕｄｙ．Ａｔｈｅｍｓｃｌｅｍｓｉｓ，２００７，１９４（２）：　杂志，２０１０，２７（２）．　４２６－４３２．　白介素一８与冠心病　杨秀平　近年来病理学研究认为，急性冠脉综合征的冠心病事件　节因子，ＩＬ一８的释放可能是心绞痛患者冠状动脉病变局部炎　不仅是由于动脉粥样硬化的进展，更重要的是斑块不稳定、破　性激活和凝血异常反应的标志，也是冠状动脉病变不稳定的　裂、血管收缩和局部血栓形成内粥样斑块的破裂及其伴随的　信号　。已有研究显示，白细胞消耗、抗自细胞整合素的单　血栓形成所致。斑块的形成与破裂主要与炎症细胞浸润、斑　克隆抗体能减少实验狗的心肌梗死面积　Ｊ，有力地说明白细　块内压、细胞因子等因素共同作用的结果＿１’　。而ＩＬ一８是Ｙｏ—　胞参与了ＡＭＩ中的心肌损伤　。而作为白细胞趋化因子的　ｓｈｉｍｕｒａ１９８７年首次从脂多糖（ＬＰＳ）及植物血凝素（ＰＨＡ）刺　ＩＬ－８，也因此逐渐被人们所关注。Ｋｕｋｉｅｉｋａ等　在动物实验　激的人血单核细胞血清中纯化出的一种对中性粒细胞有趋化　中发现，心肌缺血３—４　ｈ后，可在心肌组织中检测到ＩＬ　８　作用的蛋白质　Ｊ。随着人们对ＩＬ．８在冠心病中作用的重视，　ｍＲＮＡ，且ＩＬ－８　ｍＲＮＡ的表达与心肌损伤程度呈正相关。临　ＩＬ一８在ＡＭＩ及再灌注方面的研究已逐渐有所深人，本文主要　床研究也发现，ＩＬ一８参与了中性粒细胞介导的心肌损伤。Ｍ　对ＩＬ－８在冠心病急性冠脉综合征及再灌注方面的变化及作　ｅｉｅｒ和Ｔｈａｌｍａｎｎ　认为多种炎症因子参与动脉粥样硬化，白　用机制加以综述。　细胞介素・８（ＩＬ－８）也包括其中，并起到了促炎的作用。随着　１　ＩＬ－８的来源和分子特性　冠状动脉病变程度增加，ＩＬ一８水平有逐渐增高的趋势，在冠状　ＩＬ－８的细胞来源主要是单核细胞、组织巨噬细胞。其他　动脉中重度狭窄时，ＩＬ一８增高的水平较显著，与国内外研究　如肝细胞、成纤维细胞、间皮细胞、上皮细胞、内皮细胞、中性　结果相似　。Ｋａｎｄａ等　报道，ＵＡＰ患者ＩＬ－８水平较对照　粒细胞、滑膜液细胞、Ｔ淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞等也　组增高，ＡＭＩ患者在症状出现４　ｈ后可测得ＩＬ－８峰值。其他　可以产生ＩＬ．８【４，５］。　研究也显著，ＡＭＩ后可测得显著增高的ＩＬ－８水平¨　，并且在　ＩＬ－８是趋化性细胞因子超家族的一员，人ＩＬ－８基因定位　ＣＫ—ＭＢ升高前已明显升高＿ｌ　”］。国内研究也认为：冠心病患　于第４号染色体。ＩＬ．８分子耐热，分子量为８～１０　ｋＤ，在ｐＨ　者的ＩＬ－８水平明显升高，提示ＩＬ一８参与了冠心病的发病过　值为２．４～９时保持活性，对巯基化合物敏感，对胰蛋白酶、糜　程，并且ＩＬ－８水平与冠脉狭窄程度呈显著正相关。　蛋白酶有一定耐受力，其活性可被抗ＩＬ．８抗体中和　。除７２　２．２　ＩＬ一８在冠心病急性冠脉综合征及再灌注损伤过程中的　个氨基酸残基组成的多肽作为ＩＬ一８主要成熟分子形成点滴　作用机制　国外的临床研究与动物实验已证实在正常血流灌　７０％以外，尚有各由７７、６９、７０个氨基酸残基组成的三种肽链　注下，ＩＬ－８并不被诱导产生，而在再灌注后发现ＩＬ－８的　形式，各占１７％、５％、８％。还有人认为存在７９、７１两种变异　释放㈣。　肽链结构。造成变异的原因尚不清，可能与细胞来源不同有　在低氧条件下培养的内皮细胞可释放ＩＬ－８　ｌ】　，而缺血本　关，单核细胞主要产生７２肽链，内皮细胞主要产生７７肽　身也足够刺激ＩＬ．８的释放　Ｊ。　链　Ｊ。不同形式ＩＬ．８的生物学活性极其相似，只略有差别。　ＩＬ一８是最具有潜在趋化活性的细胞因子之一，作用强于　２　ＩＬ－８与冠心病急性冠脉综合征及再灌注之间的关系　Ｃ５ａ。ＩＬ－８不被血清灭活，因而能在局部累积发挥持续　２．１　ＩＬ－８参与冠心病急性冠脉综合征及再灌注损伤的发病　作用　。　据报道，不稳定型心绞痛（ＵＡＰ）体内存在炎性反应，可能　另外，Ｈａｎｉ等　在心肺旁路（ＣＰＢ）手术中研究ＩＬ．８与　与冠状动脉病变的不稳定有关，而且炎性细胞因子与冠状动　手术中经食道超声心室壁运动分数（ＷＭＳ）的相关性后认为：　脉狭窄呈显著正相关　。ＩＬ－８是免疫和炎症反应的重要调　ＩＬ－８水平可以预测心肌收缩力的下降。　３目前本所关心的问题　作者单位：１３５０００吉林省四平市爱龄奇医院内二科　３．１大量实验证实，ＩＬ－８在ＡＭＩ及再灌注过程中水平明显　・２４２・　至　月墓　卷第２４期ＣｈｉｎａＰｒａｃＭｅｄ，Ａｕｇ　２０１ｌ，ｖｏ】．６．Ｎｏ．２４　升高，而他汀类药物能否降低ＩＬ．８这类炎性因子在体内升高　的水平。　Ｍｅｉｅｒ　ＣＡ，Ｔ　ｈａｌｍａｎｎ　Ｓ．Ｗｈｉｔｅ　ａｄｉｐｏｓｅ　ｔｉｓｓｕｅ．ｉｎｆｌａｍｍａ　ｔｉ０ｎ　ａｎｄ　ａｔｈｅｒ　ｏｓｃｌｅｒ　ｏｓｉｓ．Ｂｕｌｌ　ＡｅＭ　Ｎａｔｌ　Ｍ　ｅｄ，２００７，１９１（４＿５）：８９７．　３．２如果能降低，那么不同的他汀类药物之间有没有明显　区别。　何文，覃数，张冬颖．白细胞介素－８与冠状动脉病变程度的关　系．重庆医学，２０１０，３９（１）：３１．　Ｋａｎｄａ　Ｔ，Ｈｉｒａｏ　Ｙ，Ｏｓｈｉｍａ　Ｓ．ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔ　ｅｒｌｅｕｋ　ｉｎ　８　ａｓ　ａ　ｓｅｎｓｉｔ　希望能通过他汀类药物在本所做的试验结果中展示其在　抗炎方面的作用，进一步展示他汀类药物的多方面作用机制。　参考文献　ｉｖｅｍａｒｋｅｒ　ｏｆ　ｕｎｓｔ　ａｂｌｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔ　ｅｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏ１．　１９９６，７７：３０４－３０７．　Ａｂｅ　Ｙ，Ｋａｗａｋａｍｉ　Ｍ，Ｋｕｒｏｋｉ　Ｍ．ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｒｉｓｅ　ｉｎ　ｓｅｒｕｍ　ｉｎ．　ｔｅｒｌｕｋｉｎ－８　ｅｏｎｅｅｎｔ　ｒａｔ　ｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ａｃｕｔ　ｅ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｂｒ　［１］　白璐，罗南萍，等．ＴＮＦ－ｏ【、ＩＬ　８与老年急性冠状动脉综合征关系　的研究．放射免疫学杂志，２００５，１８（４）：２４７．　ｈｅａｒｄ，１９９３，７０：１３２．１３４．　Ｐａｎｎｉｔｔ　ｅｒｉ　Ｇ，Ｍａｒｉｎｏ　Ｂ，Ｃａｍｐａ　ＰＰ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔ　ｅｒｌｅｕｋｉｎｓ　６　ａｎｄ　８　ａｓ　ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｐｈａｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ａｃｕｔ　ｅ　ｍｙｏｃａｒｄｉｌ　ｉａｎ　ｆａｒｃｔ　［２　Ｊ　Ｆａｌｋ　Ｅ．Ｗｈｙ　ｄｏ　Ｐ　ｌａｑｕｅ　ｒｕｐ　ｔｕｒｅ？Ｃｉｒｅｕｈｉｏｎ，１９９２，８Ｏ：３０．　［３］　庞林华，等．白细胞介素８的研究进展．生理科学进展，１９９４，　２５（１）：５４－５９．　ｉｏｎ．Ａｍ　ＪＣａｒｄｉｏｌ，１９９７，８０（５）：６２２－６２５．　刘肖林，张清潭，等．白细胞介素－８在冠心病诊断中的应用价　『４］　Ｓｔｒｉｅｔｅｒ　ＲＭ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｌａｂ　Ｃｌｉｎ　Ｍｅｄ，１９９４，１２３：１８３—１９７．　值．中国现代医学杂志，２００２，１２（２２）：６０－６１．　侯兴华，黄建群，喜俊．白介素．８在冠心病急性心肌梗死患者　中的变化及临床意义．急诊医学，２０００，９（１）：１０　Ｋａｒａｋｕｍｍ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９４，９３：１５６４－１５７０．　［５］Ｗｏｚｎｉ　ＫＡ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９３，７９：６０８－６１５．　［６］Ｈｕｂｅｒ　ＡＲ，ｅｔ　ａ１．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５４（４）：９９—１０２．　［７］　王金明，张芙蓉．不稳定型心绞痛血清中１１２８和ＴＮＦ２ａ的变　化．心脑血管病防治，２００１，１（２）：ｌ７—１８．　［８］王钢，庞沛，等．Ｎｐｔ、１２８和ＨＣＹ与冠心病的关系．山东医药，１　２００９，４９（５２）：３５．　Ｎｅｕｍａｎｎ　ＦＪ，ｅｔ　ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９５，９２（１５）：７４８－７５５．　李胜亮，等．国外医学・呼吸系统分册，１９９７，１７（２）：８５－８６　Ｈａｎｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｔｈｏｒａ　ａｎｄ　ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌｒＳｕｒａｇ，１９９４，１０８（１０）：　６２６－６３５．　［９］Ｓｉｍｐｓｏｎ　ＰＪ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９８，８１：６２４－６２９．　ｌ　［１０］　Ｒａｎｉ－１　二Ｊ　ａｄａｙａｌａｎ　Ｋ，ｅｔｌ　ｌ　　ａ１．Ｂｒ　Ｈｅａｒｔ１　　Ｊ，１９９１，６６：１０—１４．１　一ｌ　１　　１，‘，　２　纠　列　引　［１１］　Ｋｕｋｉｅｉｋａ　ＧＬ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９５，９５：８９—１０３．　叫¨　肺间质纤维基质重建与肺纤维化的研究进展　孙旭明何振华陈林　【摘要】肺纤维化（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＰＦ）是多种原因引起的以成纤维细胞（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，Ｆｂ）增殖、　ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰＳ系统平衡被破坏，大量细胞外基质（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）聚集为特征的疾病。它是许　多慢性肺疾病的结局，其病理特点是长期慢性肺部炎症及肺泡持续性损伤，ＥＣＭ反复破坏、修复、重构和　胶原过度沉积。肺纤维化的发生是一个复杂的过程，在间质增生、肺纤维化阶段，机体抗损伤性修复也　在进行之中，主要表现为基质重建。目前，预防和逆转肺间质纤维化，以控制肺组织的重构，己成为国内　外的研究热点。本文以肺问质纤维基质重塑与肺纤维化的研究进展作一综述。　【关键词】肺纤维化；基质重建　Ｋｏｇａｎ等…研究了ＩＰＦ的肺组织重建机制。发现肺组织　重构与肺纤维化的发生是一个复杂的过程，参与的因素较多，　如细胞因子，细胞间基质的改变，纤维细胞的增殖等。肺纤维　化阶段主要表现为基质重建即肺成纤维细胞异常增殖，ＥＣＭ　的过度沉积。由肺纤维化的早期损伤降解阶段发展而来。现　阶段肺间质纤维基质重建以成纤维细胞、胶原、ＭＭＰ／ＴＩＭＰ、　ＴＧＦ—Ｂ的作用最受人们重视。　１成纤维细胞与基质重建和肺纤维化的关系　者是肺纤维化发病和进展过程中细胞外基质的主要来源，兼　具成纤维细胞和平滑肌细胞的性质。各种原因通过不同的方　式和途径作用于肺成肌纤维细胞，形成肺纤维化。ＬＦ主要是　通过自身的异常转型增殖形成肺的成纤维灶和大量分泌　ＥＣＭ，介导ＥＣＭ的大量沉积并逐渐取代正常的肺细胞组织，　引起肺部结构的异常重塑。肺纤维化过程中，众多细胞因子　对ＦＢ的增殖转型起着重要的调控作用。其中ＴＧＦ一１３１是促　进成纤维细胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，ＭＢ）激活向肌成纤维细胞转化　的关键因子　Ｊ。Ｓｍａｄｓ通路是成纤维细胞－肌成纤维细胞的　肺成纤维细胞（ｆｉｂｒｏ．ｂｌａｓｔ，ＬＦ）是肺纤维化发展过程中合　成和分泌细胞外基质（Ｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒ　ｍｅｄｉｕｍ，ＥＣＭ）的主要效应　细胞。其过度增生及合成胶原增多为纤维化期的主要特征。　ＬＦ在肺纤维化过程中有着重要的作用。ＬＦ几乎能合成全部　转化的主要通路。在多种细胞因子及自身还可以通过作用于　一些其他的细胞或刺激自身共同作用下，ＬＦ转型分化为ＭＢ，　大量分泌ＥＣＭ，同时由于ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰＳ系统平衡被破坏，导　致ＥＣＭ异常聚集。成纤维细胞和肌成纤维细胞合成并且释　放大量各型胶原。如肺内Ｆｂ合成Ⅳ型胶原可能是通过ＴＧＦ一　有ＥＣＭ降解活性的基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）及其抑制剂　（ＴＩＭＰｓ）。新的观点认为，在ＩＰＦ的发病最初就有成纤维细　胞灶的形成，伴或不伴间质性炎症，最终形成肺纤维化　。　成纤维细胞灶主要由成肌纤维细胞（Ｍｙｏｉｆｂｒｏｂｌａｓｔｓ）构成，后　作者单位：４２１００１湖南省衡阳南华大学附属第二医院　３１１／Ｓｍａｄ依赖的信号途径实现的　ｊ。并通过下调ＭＭＰｓ（Ｍａ—　ｔｒｉｘ　ｍｅｔ　ａｌｌｏｐｍｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰｓ）和上调组织金属蛋白酶抑制物　（Ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆｍｅｔ　ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＴＩＭＰｓ）抑制胶原降解。　Ⅳ型胶原的反复产生和降解在肺纤维化启动过程中发挥重要